Duke-Genetiker enträtseln das Wirrwarr des Autismus

Duke-Genetiker enträtseln das Wirrwarr des Autismus
Duke-Genetiker enträtseln das Wirrwarr des Autismus
Anonim

DURHAM, N.C. – Weniger als drei Jahre nach Beginn einer Suche nach Genen, die ein Risiko für die Entwicklung von Autismus mit sich bringen, haben die Duke-Genetikerin Margaret Pericak-Vance und ihre Kollegen Hinweise auf zwei Defekte gefunden, die mit der komplexen Kombination in Verbindung gebracht werden könnten von Verh altensweisen, die Autismus-Spektrum-Störung genannt werden.

Solche Verh altensweisen umfassen mangelnden Augenkontakt, sozialen Rückzug, Sprachmangel und sich wiederholende Verh altensweisen wie Schaukeln oder Kopfschlagen. Mediziner gehen davon aus, dass die Störung während der Entwicklung des Gehirns beginnt, möglicherweise sogar vor der Geburt, und dass die Veränderung die betroffenen Menschen daran hindert, sensorische Informationen aus ihrer Umgebung richtig zu verarbeiten.

Pericak-Vance, Direktorin des Duke Center for Human Genetics und leitende Ermittlerin der Autismus-Genstudien bei Duke, und ihr Team lokalisierten Defekte in winzigen Abschnitten der Chromosomen 15 und 7. Und zum ersten Mal sie sagten, sie hätten Beweise für einen genetischen Mechanismus, der die Wirkung einiger Gene verbirgt.

"Man könnte sagen, wir haben es auf eine Reihe guter Verdächtiger eingegrenzt, aber wir können den Schuldigen immer noch nicht ausfindig machen, bis wir direkte Beweise haben", sagte Pericak-Vance. „In diesem Fall wird das höchstwahrscheinlich mehr als ein Gen sein. Es wird wahrscheinlich Variationen vieler Gene umfassen, die in Kombination interagieren, um zu autistischem Verh alten zu führen. Diese Details werden mit der fortgesetzten Erforschung unserer verdächtigen Gene kommen.“

Die Forschung wurde vom Duke's Center for Human Genetics, der National Alliance of Autism Research und durch Stipendien der National Institutes of He alth unterstützt.

Die kollaborative Gruppe von Wissenschaftlern, zu der Forscher und Kliniker von Duke, der University of South Carolina und der Johns Hopkins University gehörten, lokalisierte und sammelte genetische Informationen von mehr als 100 Familien mit mindestens zwei autistischen Kindern.Durch den Vergleich der Gene von Eltern und Geschwistern mit den Genen autistischer Kinder konnten die Wissenschaftler ihre Suche auf wenige kleine Chromosomenstücke, die Träger der Erbinformation, eingrenzen. Jetzt berichten die Wissenschaftler in einer Reihe von Artikeln, von denen einige im Druck sind:

Bestätigung, dass eine kleine Region von Chromosom 15 bei einigen autistischen Kindern dupliziert oder gelöscht wird. Dieser Bereich von Chromosom 15 ist sehr instabil und anfällig für genetische Umlagerungen. Die Region umfasst Gene für das Prader-Willi-Syndrom und das Angelman-Syndrom, zwei Erkrankungen, die autistisches Verh alten zeigen können. (Ausgabe November 1999 der Zeitschrift Neurogenetics.)

Fertigstellung einer detaillierten genetischen Karte der Kandidatengene für Chromosom 15 (Ausgabe der Zeitschrift Genomics vom 15. Dezember 1999).

Entdeckung, dass derselbe Bereich von Chromosom 15 Gene enthält, die ein starkes chemisches Signal im Gehirn namens GABA oder Gamma-Aminobuttersäure erkennen. Pericak-Vance und ihre Kollegen fanden Hinweise darauf, dass mindestens eine Form von Autismus mit einem genetischen Marker in der Nähe eines GABA-Rezeptorgens assoziiert ist.(Ausgabe Januar 2000 des American Journal of Medical Genetics)

Abschluss einer detaillierten genetischen und Verh altensstudie einer Untergruppe von Kindern mit dem Chromosom-15-Defekt. Die Duke-Forscher kamen zu dem Schluss, dass autistische Kinder mit einem bestimmten genetischen Profil ein spezifischer Subtyp sein könnten, der von anderen Formen des Autismus unterschieden werden kann. Diese Kinder haben alle zwei Kopien derselben kleinen Region von Chromosom 15, während Menschen ohne Autismus nur eine Kopie pro Chromosom haben. (Neuropsychiatrische Genetik, im Druck).

Bestätigung, dass eine andere genetische Variation in Chromosom 7 Kinder auch für Autismus prädisponiert. Die Wissenschaftler sagten, die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Gene, die von einem Elternteil geerbt wurden, während der Entwicklung maskiert werden könnten, ein Phänomen, das als Imprinting bezeichnet wird. (November 1999 Ausgabe von Genomics).

Autismus ist eine komplexe Krankheit, die 2-10 von 10.000 Menschen betrifft, was ihn zur dritthäufigsten Entwicklungsstörung macht – fast so häufig wie das Down-Syndrom.Aufgrund der großen Unterschiede im Schweregrad der Erkrankung haben Ärzte jedoch Schwierigkeiten, sie mit Sicherheit zu diagnostizieren. Einige Kinder sprechen einfach später als normal, während andere einen schweren Entzug mit selbstzerstörerischen Mustern von wiederholtem Kopfschlagen und Schlafstörungen haben. In der Vergangenheit waren viele Eltern frustriert und beschämt, wenn ihnen gesagt wurde, dass ihr zurückgezogenes, stilles, autistisches Kind ein Produkt ihrer eigenen schlechten Erziehung sei. Aber die Duke-Forscher zeigen jetzt, dass Autismus ein komplexes genetisches Syndrom ist, das sich tatsächlich als mehrere verwandte Störungen herausstellen kann, von denen jede ihre eigene individuelle Behandlung hat.

"Eine der größten Schwierigkeiten war es, eine sichere Methode zur Diagnose von Autismus zu finden", sagte Dr. Michael Cuccaro, außerordentlicher Professor für Neuropsychiatrie an der University of South Carolina, Columbia, und Mitarbeiter des Projekts. „Es gab nie eine endgültige Diagnose, die über Verh altensklassifikationen hinausgeht. Ein wichtiges Ergebnis, das ich bei den genetischen Studien sehe, ist eine Möglichkeit, endlich genauer zu identifizieren, wer Autismus hat.Diese Informationen wären äußerst nützlich für Familien, die oft mit unterschiedlichen medizinischen Meinungen verwechselt werden."

Als die Wissenschaftler beispielsweise das Verh alten der Kinder untersuchten, bemerkten sie bei einigen Kindern ein Muster ähnlicher Verh altensweisen. Einige hatten Sprachverzögerung, Mangel an sozialen Fähigkeiten und „stereotype“oder sich wiederholende Verh altensweisen, die sich zusammen mit einem bestimmten genetischen Defekt zu häufen schienen. Darüber hinaus hatten diese Kinder Anfälle und Hypotonie oder einen niedrigen Muskeltonus, Eigenschaften, die normalerweise nicht mit Autismus in Verbindung gebracht werden. Diese Kinder hatten alle eine Duplikation eines Teils von Chromosom 15.

"Wir würden gerne Subtypen von Autismus mit spezifischeren Interventionsstrategien verknüpfen können", sagte Cuccaro. „Zum Beispiel können einige Kinder mehr von Medikamenten profitieren, andere von Verh altensinterventionen, obwohl viele beide brauchen werden.“

Tatsächlich arbeiten Wissenschaftler am Duke's Center for Human Genetics mit Psychiatern zusammen, die Patienten mit einer Vielzahl von psychiatrischen Störungen behandeln, um die genetische Komponente von Geisteskrankheiten zu untersuchen.

"Derzeit ist die Diagnose psychiatrischer Störungen so oberflächlich wie, sagen wir, Fieber", sagte Dr. Ranga Krishnan, Vorsitzender der Psychiatrieabteilung von Duke. „Wir können nur sagen, dass der Patient Fieber hat. Wir diagnostizieren basierend auf einem Symptom. Mit dem genetischen Ansatz können wir möglicherweise psychiatrische Störungen basierend auf einer zugrunde liegenden genetischen und biochemischen Ursache klassifizieren, so wie Fieber jetzt basierend auf klassifiziert wird was es verursacht hat, ob es bakteriell, viral usw. ist. Dies hat grundlegende Implikationen, da es zu einer neuen und möglicherweise anderen Klassifizierung von psychiatrischen Störungen und neuen Behandlungsansätzen führen könnte, die spezifischer sein könnten."

Die Forscher begannen ihre Suche nach Genen, die mit Anomalien des Gehirns in Verbindung stehen, indem sie den gleichen Ansatz verwendeten, den sie verwendeten, um Gene zu finden, die mit der Alzheimer-Krankheit und anderen neurologischen Störungen in Verbindung stehen. Sie gingen zur Quelle: Familien mit mehr als einem Kind, bei dem Autismus diagnostiziert wurde. Durch die Untersuchung solcher Familien können die Forscher die Chromosomenabschnitte, die bei betroffenen Kindern gleich sind, im Detail untersuchen.Als sie sich in 63 Familien mit mindestens einem autistischen Kind einen Abschnitt von Chromosom 15 im Detail ansahen, stellten sie fest, dass die autistischen Kinder genetische Anomalien in dieser winzigen Region von Chromosom 15 aufwiesen, die etwa 50 Gene enthält.

"Unsere Studien und die anderer zeigen, dass die genetischen Fehler, die zu Autismus führen, eingeführt werden, wenn ein Stück eines Chromosoms auseinanderbricht und sich während der Bildung von Spermien und Eizellen neu verbindet", sagte Pericak-Vance. „Infolgedessen haben einige Kinder mit Autismus eine zusätzliche Kopie eines Stücks von Chromosom 15 und bei einigen fehlt das Stück. Wir glauben, dass das Gen oder die Gene, die für die Verh altensänderungen verantwortlich sind, die wir bei einigen Kindern mit Autismus sehen, in diesem Bereich lokalisiert sind von Chromosom 15."

Die Wissenschaftler sind sich nicht sicher, welche der Gene in der Region zu autistischem Verh alten führen, aber sie haben einige starke Kandidaten identifiziert.

In der Januarausgabe 2000 des American Journal of Medical Genetics führten Pericak-Vance und ihre Kollegen eine sorgfältige genetische Analyse der Möglichkeit durch, dass eines der drei Gene der GABA-Rezeptoruntereinheit auf Chromosom 15 mit Autismus verbunden ist.Sie konnten die GABA-Gene nicht definitiv mit Autismus in Verbindung bringen, aber sie konnten sagen, dass mindestens ein Gen in der GABA-Region von Chromosom 15 mit Autismus assoziiert ist. Die komplexe Natur von Autismus macht es schwierig, ein einzelnes Gen herauszugreifen, und tatsächlich können mehr als ein Gen beteiligt sein, sagen die Forscher.

"GABA ist der wichtigste hemmende Neurotransmitter im Gehirn", sagte John Gilbert, ein Forscher am Duke's Center for Human Genetics. „Jede Veränderung in den Gehirnstrukturen, die GABA erkennen, könnte Auswirkungen auf die Entwicklung und Funktion des Gehirns haben. Es wäre eine schöne Geschichte, wenn sich herausstellt, dass GABA an Autismus beteiligt ist, aber wir können uns noch nicht sicher sein.“

Zu diesem Zweck berichteten Gilbert, Pericak-Vance, Dr. Jeffery Vance und ihre Kollegen in der Ausgabe der Zeitschrift Genomics vom 15. Dezember 1999, dass sie eine detaillierte genetische Karte des Bereichs von Chromosom 15 fertiggestellt haben enthält die vermuteten Autismus-Gene. Die Karte ist ein Meilenstein, der den Forschern dabei helfen wird, zu markieren, welche Gene definitiv nicht beteiligt sind, und die Liste der Kandidatengene einzugrenzen, bis ein betroffenes Gen oder Gene auftauchen.

In der Novemberausgabe der Zeitschrift Genomics berichteten die Forscher über eine weitere potenzielle genetische Verbindung zu Autismus. Dieser Link befindet sich auf Chromosom 7.

"Unsere Ergebnisse zeigen, dass genau wie auf Chromosom 15 die Region von Chromosom 7, von der vermutet wird, dass sie an Autismus beteiligt ist, außergewöhnlich anfällig dafür ist, auseinanderzubrechen und sich mit ihrem Chromosomenpaar zu rekombinieren. Offensichtlich geht diese Rekombination in einigen Fällen schief und Teile des Chromosoms werden nicht originalgetreu dupliziert. Das Ergebnis ist, dass ein Teil des Chromosoms 7 in einigen Fällen von Autismus in Bezug auf den Rest des Chromosoms invertiert oder auf den Kopf gestellt wird."

Die Forscher fanden auch Hinweise auf einen genetischen Mechanismus, der die Wirkung von Genen verbirgt. Ein solcher Mechanismus wird Imprinting genannt, bei dem von einem Elternteil geerbte Gene während der Entwicklung „maskiert“werden. Ein solcher Mechanismus könnte hier am Werk sein, sagte Pericak-Vance, da bekannt ist, dass der Bereich von Chromosom 7 geprägte Gene aufweist.Dasselbe gilt für die Autismus-assoziierte Region auf Chromosom 15. Obwohl die Daten darauf hindeuten, haben die Forscher noch keinen direkten Beweis dafür, dass dies der Fall ist.

Gegenwärtig macht das Duke-Forschungsteam Fortschritte bei der Eingrenzung der potenziellen Kandidatengene auf den Chromosomen 7 und 15, indem es weitere Familien untersucht und ihre bestehenden genetischen Karten und genetischen Marker verwendet, um jeden potenziellen Genkandidaten zu testen.

"Ich denke, es gab immer Zweifel, sogar bis vor kurzem, dass dies wirklich eine biologische Krankheit ist", sagte Cuccaro. „Das wird hoffentlich die Wissenschaft sein, die die Vorstellung widerlegt, dass der Erziehungsstil zur Entwicklung der Störung beiträgt. Wir können jetzt sagen, dass Autismus definitiv eine neurobiologische Störung ist.“

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