Die frühen Schritte der Neurodegeneration herausarbeiten

Die frühen Schritte der Neurodegeneration herausarbeiten
Die frühen Schritte der Neurodegeneration herausarbeiten
Anonim

24. Januar 2000 - Forscher, die Mäuse untersuchten, die eine neurodegenerative Störung ähnlich der spinozerebellären Ataxie Typ 1 (SCA1) entwickeln, haben Anomalien in der Genexpression festgestellt, die lange vor dem Auftreten von Anzeichen der Krankheit auftreten. Die Forscher glauben, dass ihre Entdeckung den Grundstein für die Verfolgung der Kaskade von Fehlfunktionen legen könnte, die letztendlich zur Degeneration bestimmter Neuronengruppen bei Patienten mit SCA1 führt.

HHMI-Forscher Huda Zoghbi vom Baylor College of Medicine und Kollegen berichteten über ihre Ergebnisse in der Februarausgabe 2000 von Nature Neuroscience.

1993 fanden Zoghbi und ihr Mitarbeiter Harry Orr von der University of Minnesota heraus, dass SCA1 durch ein „genetisches Stottern“der drei Nukleotide langen DNA-Sequenz CAG verursacht wird. Gene, die dieses Stottern enth alten, haben eine ungewöhnlich hohe Anzahl von CAG-Wiederholungen, was wiederum dazu führt, dass sie Proteine ​​mit einer ungewöhnlich langen Glutaminstrecke produzieren. Ein normales SCA1-Gen hat etwa 30 CAG-Wiederholungen, die durch eine weitere Triplett-Wiederholungssequenz unterbrochen werden. Menschen mit SCA1 tragen jedoch ein Gen mit 40 bis 100 ununterbrochenen CAG-Wiederholungen.

SCA1 ist eine von acht neurodegenerativen Erkrankungen – die bekannteste davon ist die Huntington-Krankheit – die durch diese Art von Mutation verursacht wird. Irgendwie verursachen die "Polyglutamin"-Proteine ​​eine schwere Degeneration in bestimmten Gruppen von Neuronen, die von einer Krankheit zur nächsten variieren. Patienten mit SCA1 erleiden die schlimmsten Schäden in ihren zerebellären Purkinje-Zellen und verlieren infolgedessen ihr Gleichgewicht und ihre motorische Koordination.Der Verlust der Muskelkontrolle verschlimmert sich stetig, bis die Patienten nicht mehr essen oder atmen können.

1998 zeigten Zoghbi und ihre Kollegen, dass sich das abnormale SCA1-Protein Ataxin-1 im Zellkern anreichert, wo es vermutlich normale Funktionen beeinträchtigt.

"Nach diesen Studien blieben uns zwei große Fragen", sagte Zoghbi. „Wir wollten verstehen, wie die Akkumulation von Ataxin-1 die normale Funktion des Zellkerns beeinflusst. Und wir wollten verstehen, warum Purkinje-Zellen am stärksten betroffen waren, obwohl Ataxin-1 in allen Gehirnzellen vorhanden ist.“

Um diese Fragen zu beantworten, verwendeten die Forscher ein Mausmodell von SCA1, das die menschliche Krankheit nachahmte. Wie Menschen mit SCA1 wurden die Mäuse mit einem SCA1-Gen geboren, das eine übermäßige Anzahl von Glutamin-Wiederholungen enthielt, und erlitten eine Degeneration der Purkinje-Zellen.

Mithilfe einer als "PCR-basierte cDNA-Subtraktion" bekannten Technik, die es ihnen ermöglichte, die Genexpression in normalen und SCA1-Mäusen zu vergleichen, konnten Zoghbi und Kollegen andere Gene lokalisieren, deren Expressionsmuster durch das abnormale SCA1-Gen verändert wurde."Wir haben sechs neuronale Gene gefunden, die alle in Purkinje-Zellen reichlich vorhanden sind und in einem überraschend frühen Stadium der Krankheit herunterreguliert wurden", sagte Zoghbi. „Tatsächlich wurde das früheste Gen namens PCCMT nur einen Tag nach dem Einsch alten des SCA1-Gens herunterreguliert. Andere wurden ein paar Tage oder Wochen später herunterreguliert.“

Überraschend war auch, sagte Zoghbi, dass mehrere der herunterregulierten Gene Proteine ​​produzierten, die halfen, den Kalziumspiegel in Neuronen zu regulieren. "Dieser Befund deutet darauf hin, dass die Kalziumphysiologie und -homöostase in den betroffenen Purkinje-Zellen verändert ist", sagte Zoghbi. Kalzium ist entscheidend für die Fähigkeit eines Neurons, elektrochemische Signale zu senden und zu empfangen.

Die Forscher fanden heraus, dass ein Maus-Homologe des menschlichen Gens namens aACT-1, das bei Patienten mit Alzheimer- und Huntington-Krankheit gestört ist, auch in ihren transgenen Mäusen hochreguliert war. Die Entdeckung, dass dieses Gen betroffen ist, deutet laut Zoghbi auf eine mögliche Gemeinsamkeit der Erkrankungen in den Reaktionen von Gehirnzellen auf frühere Fehlfunktionen hin.

Beim Vergleich der Genexpressionsprofile ihres Mausmodells mit der Genexpression in menschlichem Gewebe von SCA1-Patienten fanden Zoghbi und ihre Kollegen Ähnlichkeiten in den Expressionsmustern der betroffenen Gene.

"Beim Menschen zeigen sich diese neurodegenerativen Erkrankungen erst später im Leben, daher müssen die Veränderungen in den Zellen sehr subtil sein", sagte Zoghbi. "Daher könnte unsere Identifizierung einer Reihe von Genen, die in diesen frühen Stadien wichtig zu sein scheinen, eine wichtige Grundlage für das Verständnis der frühesten molekularen Ereignisse bieten, die schließlich dazu führen, dass die Zelle dysfunktional wird und stirbt."

Zukünftige Experimente, sagte Zoghbi, werden sich darauf konzentrieren zu verstehen, wie das mutierte Ataxin-1-Protein mit Genen im Zellkern interagiert. Insbesondere, so Zoghbi, würden sie und ihre Kollegen gerne die Funktion von PCCMT verstehen, dem ersten Gen, das herunterreguliert wird, da es ein Schlüssel für spätere Fehlfunktionen in der Zelle sein könnte.

Zoghbi betont, dass die grundlegenden Entdeckungen der Wissenschaftler wahrscheinlich nicht zu direkten klinischen Anwendungen führen werden.

"Wenn wir jedoch die frühen Störungen der Kalziumhomöostase in diesen Purkinje-Zellen verstehen könnten und diese pharmakologisch verändert werden könnten, könnten diese grundlegenden Erkenntnisse letztendlich die Behandlung dieser Krankheit unterstützen", sagte sie.

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