U-M-Wissenschaftler entwickeln ungiftiges Peptid, das die Ausbreitung von Prostatakrebs bei Ratten blockiert

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ANN ARBOR - - Wissenschaftler der University of Michigan haben ein neues krebshemmendes Peptid oder eine Kette von Aminosäuren entwickelt, die sich als wirksam erwiesen hat, um zu verhindern, dass sich metastasierender Prostatakrebs auf andere Organe bei Laborratten ausbreitet.

Ratten, die systemisch mit dem neuen Peptid behandelt wurden, entwickelten kleinere Primärtumoren und weniger Lungenmetastasen als unbehandelte Ratten und zeigten keine toxischen Nebenwirkungen der Behandlung.Das Peptid war selbst dann wirksam, wenn Primärtumoren zu einer großen Größe wachsen durften, bevor die Operation und die Peptidbehandlung begannen. Wenn zukünftige Studien zeigen, dass das Peptid auch bei Menschen wirkt, könnte es die Grundlage für einen neuen Ansatz in der Krebstherapie sein.

In einem Artikel, der in der Ausgabe von Cancer Research vom 15. Januar veröffentlicht wurde, präsentieren U-M-Wissenschaftler Ergebnisse aus einer umfangreichen Reihe von Experimenten, die die Fähigkeit des Peptids dokumentieren, die invasive Aktivität von Krebszellen zu blockieren und das Wachstum und die Ausbreitung von Tumoren zu begrenzen Laborratten.

UM-Wissenschaftlerin Donna L. Livant, Ph.D., schuf das Peptid, indem sie nur eine Aminosäure in einer kurzen Sequenz eines gemeinsamen Blutproteins namens Fibronektin veränderte, das frei durch den Körper in Blutplasma, Lymphe, Serum und interstitielle Flüssigkeit um die Zellen.

Wenn Gewebe beschädigt wird, fragmentiert Fibronektin an der Verletzungsstelle und diffundiert nach außen. Im Gegensatz zu intaktem Fibronektin, das überall im Körper vorhanden ist, binden diese Fragmente an Fibronektinrezeptoren auf Zellen, die beschädigtes Gewebe umgeben, was sie dazu anregt, in die Verletzung einzudringen und sie zu reparieren.

Der Nachteil dieses Prozesses ist laut Livant – einem Assistenzprofessor für Zellbiologie an der U-M Medical School – dass Krebszellen so mutieren können, dass intaktes Fibronektin sie dazu anregt, auch in umgebendes Gewebe einzudringen. „Krebs ist der Preis, den wir für unsere Fähigkeit zahlen, Wunden zu heilen“, sagte Livant. "Wenn intaktes Fibronectin Krebszellen zum Eindringen anregt, können sie leicht das Blut oder das Lymphsystem erreichen und metastasieren oder sich auf andere Teile des Körpers ausbreiten."

In frühen Zellkulturstudien entdeckte Livant, dass metastatische Tumorzellen nicht invasiv sind, es sei denn, Serum – der flüssige Bestandteil des Blutes, der nach der Gerinnung zurückbleibt – ist vorhanden. „Niemand erkannte, dass Serum erforderlich war, weil noch niemand die Invasion von Krebszellen ohne Serum untersucht hatte“, sagte Livant.

Zusätzliche Studien zeigten, dass Plasmafibronectin der einzige Teil des Serums war, der für die Invasion benötigt wurde. Schließlich isolierte Livant ein spezifisches Peptid in Fibronektin namens PHSRN, das den Invasionsprozess auslöste.

"Diese PHSRN-Sequenz auf Fibronectin-Fragmenten bindet an den Fibronectin-Rezeptor auf vielen Arten von Epithelzellen und stimuliert sie, in geschädigtes Gewebe einzuwandern", erklärte Livant. „Metastasierende Prostatakrebszellen exprimieren auch den Fibronektinrezeptor, aber im Gegensatz zu normalen Zellen wird die Invasion stimuliert, wenn ihr Fibronektinrezeptor auf die PHSRN-Sequenz von intaktem Fibronektin trifft. Diese Wechselwirkung löst einen Prozess aus, der bösartige Zellen dazu anregt, in umgebendes Gewebe sowie Blut und Blut einzudringen Lymphgefäße. Sobald Tumorzellen in Blut- und Lymphgefäße eingedrungen sind, stimuliert der Prozess sie auch dazu, die Gefäße zu verlassen, um entfernte Stellen zu besiedeln."

Livant nutzte das Wissen über die Biochemie der Fibronectin-Rezeptorstelle und ersetzte Arginin in der PHSRN-Sequenz durch die Aminosäure Cystein. „Wir spekulierten, dass Cystein mit der PHSRN-Bindungstasche des Fibronectin-Rezeptors so interagieren könnte, dass es die Bindung blockiert und die Invasion von Krebszellen verhindert“, sagte sie.

Livant testete dieses neue Peptidderivat, das sie PHSCN nennt, an menschlichen und Ratten-Prostatakrebszelllinien in Kultur und stellte fest, dass es ein starker Hemmer der Zellinvasion ist. Sie testete es dann an Laborratten, denen 100.000 Zellen einer natürlich vorkommenden, metastasierenden Ratten-Prostatakrebs-Zelllinie namens MAT-LyLu injiziert wurden, die eine Ratte in nur 25 Tagen töten kann. Versuchsratten in der Studie erhielten dreimal wöchentlich intravenöse Injektionen des neuen Peptids; Kontrollratten erhielten keine Behandlung.

Nach 16 Tagen Tumorwachstum und 5 PHSCN-Injektionen betrug der mittlere Tumordurchmesser bei behandelten Ratten weniger als 0,5 mm. Der mittlere Tumordurchmesser bei unbehandelten Ratten betrug 1,8 cm, ein 2.000-mal größeres Volumen. Unbehandelte Tumore hatten mehr als das 10-fache der Blutgefäßdichte, die in Tumoren von behandelten Ratten gefunden wurde. Dies ist von Bedeutung, da Tumore eine Blutversorgung benötigen, um zu wachsen.

Um klinische Situationen genauer zu modellieren, begann Livant bei einer anderen Gruppe von Ratten mit der intravenösen Therapie erst nach der chirurgischen Entfernung ihrer großen Primärtumoren.Ratten in dieser Gruppe, die 24 Stunden nach der Operation zum ersten Mal PHSCN erhielten, entwickelten 99 Prozent weniger sichtbare Lungenmetastasen und 95 Prozent weniger mikroskopische Lungenmikrometastasen als Ratten, die nur mit einer Operation behandelt wurden.

Livant gibt zu, dass der genaue Mechanismus der Anti-Krebs-Aktivität von PHSCN unbekannt bleibt, obwohl sie mehrere mögliche Erklärungen hat, die sie in zukünftigen Forschungen testen will. Ihr Ziel ist es, genau herauszufinden, warum dieses neue Peptid die Ausbreitung bösartiger Zellen so wirksam verhindert und wie es das Wachstum von Blutgefäßen in den Primärtumor blockiert.

"Die meisten Wissenschaftler glauben, dass die Zelladhäsion der wichtigste Faktor bei der Metastasierung ist", fügte Livant hinzu. „Aber wir glauben, dass sich eine anomal regulierte oder unkontrollierte Zellmigration als ebenso wichtig erweisen wird. Es scheint einen biochemischen ‚Einsch alter‘zu geben, der die Tumorzellbewegung steuert, der möglicherweise durch das defekte Rezeptormuster von Schlüsselrezeptoren auf Krebszellen aktiviert wird. Unser Ziel ist zu lernen, wie man dieses neue Peptid verwendet, um diesen Sch alter auszusch alten."

Co-Autoren der U-M Medical School sind R. Kaye Brabec, wissenschaftlicher Mitarbeiter; Kenneth J. Pienta, M.D., Professor für Innere Medizin und Professor für Chirurgie; David L. Allen, Ph.D., wissenschaftlicher Mitarbeiter nach der Promotion; Kotoku Kurachi, Ph.D., Professor für Humangenetik; Sonja Markwart, wissenschaftliche Mitarbeiterin; und Ameet Upadhyaya, wissenschaftlicher Mitarbeiter.

Die U-M hält mehrere Patente auf das PHSCN-Peptid im Zusammenhang mit der Diagnose und Behandlung von Krebs. Die Studie wurde vom March of Dimes, den National Institutes of He alth und dem UM-Büro des Vizepräsidenten für Forschung finanziert.

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