Kupfersenkendes Medikament stabilisiert fortgeschrittenen Krebs in Anti-Angiogenese-Studie

Kupfersenkendes Medikament stabilisiert fortgeschrittenen Krebs in Anti-Angiogenese-Studie
Kupfersenkendes Medikament stabilisiert fortgeschrittenen Krebs in Anti-Angiogenese-Studie
Anonim

ANN ARBOR - - Indem sie Krebstumoren die Kupferversorgung entziehen, die sie benötigen, um neue Blutgefäße zu bilden, berichten Forscher der University of Michigan, dass sie das Wachstum und die Ausbreitung der Krankheit bei einer kleinen Gruppe von Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung gestoppt haben Krebs seit über einem Jahr.

Fünf von sechs Patienten, deren Kupferspiegel mehr als 90 Tage lang auf einem Fünftel des Normalwerts geh alten wurden, hatten kein Wachstum bestehender Tumore oder die Bildung neuer Tumoren, laut einem in der Januarausgabe von Clinical Cancer Research veröffentlichten Artikel.Der sechste hatte eine Progression von nur einem Tumor; Alle anderen Tumore in ihrem Körper blieben stabil. Zwölf weitere Patienten erreichten aufgrund des Fortschreitens der Erkrankung nicht den Zielwert für Kupfer oder konnten den Zielwert nicht 90 Tage lang h alten.

Der überraschende Befund ist der erste Beweis beim Menschen, dass Ärzte mehrere Krebsarten bekämpfen könnten, indem sie auf Kupfer als „gemeinsamen Nenner“der Angiogenese abzielen – dem Prozess, durch den Tumore die Blutgefäße wachsen lassen, die es ihnen ermöglichen, sich darüber hinaus auszudehnen ein winziger Zellhaufen.

Die Kupferstrategie ist nicht auf eine einzige Krebsart beschränkt, wie es andere Anti-Angiogenese-Mittel sind, die derzeit auf der ganzen Welt untersucht werden. Patienten in der Phase-I-Studie an der U-M hatten metastasierenden Krebs der Brust, der Niere, des Dickdarms, der Lunge, der Haut, der Bauchspeicheldrüse, der Prostata, des Rachens, des Knorpels, der Blutgefäße oder des Endothels. Alle anderen konventionellen Behandlungsmöglichkeiten waren ausgeschöpft.

Die U-M-Studie verwendete orale Dosen einer kostengünstigen Verbindung namens Tetrathiomolybdat oder TM, um den Kupferspiegel der Patienten zu senken.TM wurde ursprünglich von George J. Brewer, M.D., einem Professor für Humangenetik an der U-M, für die klinische Anwendung entwickelt, um Menschen mit der Wilson-Krankheit zu behandeln, einer seltenen genetischen Störung, die durch überschüssiges Kupfer verursacht wird. Seine Arbeit hat gezeigt, dass TM das wirksamste Anti-Kupfer-Mittel der Welt ist, und hat auch gezeigt, dass es sicher anzuwenden ist.

Im Bewusstsein früherer Forschungsergebnisse, die darauf hindeuten, dass Kupfer für die Angiogenese wichtig ist, arbeitete Brewer in den frühen 90er Jahren an Tierkrebsmodellen, die mit TM behandelt wurden, mit ermutigenden Ergebnissen. Dann tat er sich mit Sofia Merajver, Ph.D., M.D., einer Molekulargenetikerin und Onkologin am U-M Comprehensive Cancer Center, zusammen.

Merajver war unabhängig davon daran interessiert, die Hemmung der Angiogenese in sehr frühen Stadien der Krebsentwicklung zu erforschen. Zusammen mit Brewer entwarf sie spezifische Tierstudien, die es dem Team ermöglichten zu testen, ob TM in der Lage war, die Entstehung von Tumoren bei Tieren mit hohem Krebsrisiko zu verhindern. Ihr Labor hat auch damit begonnen, die molekularen und zellulären Ereignisse aufzudecken, die an der Hemmung des Blutgefäßwachstums durch Kupfermangel beteiligt sind.

Ihre ersten Ergebnisse am Menschen stammen tatsächlich aus einer Studie, die nur darauf ausgelegt war, zu sehen, wie gut TM den Kupferspiegel bei Krebspatienten senken kann, und nicht, um seine Wirkung auf den Krebs selbst zu testen. Bei allen drei in der Studie verabreichten Tagesdosen wurden die Kupferspiegel in vier bis sechs Wochen auf 20 Prozent des Normalwerts reduziert. Weder das Medikament noch der langfristige Kupfermangel führten zu Nebenwirkungen.

Fügt Merajver hinzu: „Diese ersten Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Taktik, Angiogenese durch Kupfermangel zu verhindern, vielversprechend ist. Durch diese und andere Therapien können wir eines Tages Krebs in eine chronische oder kontrollierbare Krankheit verwandeln oder dazu beitragen bis zu ihrer Ausrottung. Dennoch ist noch viel mehr Forschung erforderlich, bevor wir das volle Potenzial der Anti-Angiogenese ausschöpfen können."

Angiogenese findet ständig im Körper statt, sei es um eine Wunde zu reparieren oder um das normale Wachstum von Kinderkörpern zu unterstützen. Es tritt durch eine sogenannte Angiogenese-„Kaskade“auf – eine Reihe von biochemischen Schritten, durch die Zellen Moleküle herstellen und absondern, die das Wachstum von Kapillaren initiieren.Nachdem die Arbeit erledigt ist, sch alten andere molekulare „Faktoren“den Angiogeneseprozess ab.

Aber Krebszellen verwenden diesen normalen Prozess für einen schändlichen Zweck - - um ein Ungleichgewicht von Angiogenese-Aktivatoren zu schaffen, das die Inhibitoren außer Kraft setzt und dem nahe gelegenen Tumor leichten Zugang zu einer Blutversorgung verschafft. Dadurch entsteht ein Teufelskreis des Wachstums, der Tumore schneller wachsen lässt, als der Körper reagieren kann.

In den letzten Jahren haben Forscher herausgefunden, dass Kupfer ein gemeinsamer Nenner für mehrere der Schlüsselfaktoren ist, die den Angiogeneseprozess aktivieren. Insbesondere wirkt es als Co-Faktor oder Helfer für Moleküle, die als basischer Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF), vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) und Angiogenin bekannt sind. Ohne sie können sie nicht funktionieren und der Aufbau von Blutgefäßen stoppt.

Deshalb ist TM eine so gute Wahl, erklärt Brewer. Es verbindet sich mit Kupfer und Protein und bildet eine stabile Verbindung, die von Tumorzellen oder anderen Körperteilen nicht verwendet werden kann.Zu den Mahlzeiten eingenommen verhindert TM, dass der Körper das Kupfer in der Nahrung sowie das Kupfer, das normalerweise in Speichel und Magensekreten enth alten ist, verarbeitet und absorbiert. Zwischen den Mahlzeiten eingenommen, wird TM ins Blut aufgenommen und bindet Kupfer an Bluteiweiß. In beiden Fällen interagiert der TM-Protein-Kupfer-Komplex nicht mit anderen biologischen Molekülen und wird ausgeschieden.

Die Kraft von TM, die Angiogenese in Krebszellen zu stoppen, wurde in einer von Brewer und Merajver durchgeführten Studie mit Mäusen, die speziell gezüchtet wurden, um ein 100-prozentiges Brustkrebsrisiko zu haben, eindeutig gezeigt. Die Verbindung verhinderte das Wachstum von Krebstumoren bei allen Mäusen, eine bemerkenswerte Leistung, die die Forscher ermutigte, den Versuch am Menschen fortzusetzen. Tierversuche an anderen Orten mit einem anderen kupferreduzierenden Mittel waren nicht so erfolgreich.

Wie in Clinical Cancer Research berichtet, ergab die Studie, dass 120 Milligramm TM pro Tag die wirksamste Dosis der drei getesteten Dosen war, wodurch der Kupferspiegel ohne Nebenwirkungen auf das Ziel von 20 Prozent des Ausgangswertes gebracht wurde.Brewer und Merajver nennen diese Ebene ein "Fenster", das es den anderen kupferbasierten Reaktionen des Körpers, wie der Funktion der roten Blutkörperchen, ermöglicht, fortzuschreiten, Tumoren jedoch das für die Angiogenese benötigte Kupfer entzieht. Patienten, die die Einnahme von TM beenden, haben innerhalb von Tagen wieder normale Kupferspiegel.

Von den sechs Patienten, die den angestrebten Kupferspiegel erreichten und länger als 90 Tage auf TM blieben, leben vier nach Behandlungsdauern von 11 bis 21 Monaten noch. Zwei weitere haben die Studie verlassen, leben aber nach 6 bzw. 17 Monaten noch.

Obwohl nicht alle Patienten in der U-M-Studie das 20-Prozent-Ziel innerhalb des festgelegten 90-Tage-Zeitraums erreichten, glauben die Forscher, dass höhere TM-Dosen dieses Ziel bei zukünftigen Patienten erreichen werden. Bereits bei den ersten beiden Patienten in der neuen Phase-I/II-Studie blieb der Krebs nach mehr als fünf Monaten Behandlung stabil.

"Wir glauben auch, dass TM umso besser wirken sollte, je früher TM im Fortschreiten des Krebses eines Patienten verabreicht wird", sagt Merajver.Eine Phase-II-Studie mit 100 Patienten zu TM bei Patienten, die vor kurzem eine konventionelle Therapie gegen Brust-, Prostata- und Nierenkrebs, Sarkom und multiples Myelom abgeschlossen haben, ist für dieses Jahr geplant.

Ein umfassender Toxizitätstest von TM wird ebenfalls in Kürze beginnen, obwohl die Verbindung keine toxischen Wirkungen bei Dutzenden von Patienten mit Morbus Wilson gezeigt hat, die sie eingenommen haben, um Kupfer aus ihrem Körper zu entfernen. Toxizitätsdaten sind erforderlich, bevor TM in klinische Phase-III-Studien aufgenommen werden kann.

Die U-M hat ein Patent für eine neue Verwendung von TM bei der Behandlung von Krebs und anderen Krankheiten eingereicht, die auf Angiogenese beruhen. Die Universität befindet sich derzeit in Verhandlungen mit einem Pharmaunternehmen, um weitere Forschungsarbeiten zu finanzieren, von denen ein Teil darauf abzielt, die Wirksamkeit neuer Verbindungen mit ähnlicher kupfersenkender Wirkung zu testen.

Die Forschung wurde durch Zuschüsse der Food and Drug Administration, Spenden für Brewers Arbeit an TM, Zuschüsse der National Institutes of He alth für Merajvers Grundlagenforschung zu Mechanismen der kupferbezogenen Angiogenese und Spenden an das U-M Comprehensive Cancer Center finanziert.

Die Entdeckung der potenziellen Wirkung von TM auf Krebs erwuchs direkt aus Brewers jahrzehntelanger Forschungsarbeit über die Bedeutung von Spurenmetallen für den Körper. Er untersuchte zunächst die Rolle von Zink bei der Sichelzellenanämie, einer Erkrankung der roten Blutkörperchen, und stellte unerwartet fest, dass Zinkacetat den Kupferspiegel im Blut einiger Patienten senkte.

Dies brachte ihn auf die Idee, die Wirkung der Verbindung auf die gefährlich hohen Kupferspiegel in den Systemen von Patienten mit Morbus Wilson zu testen, einer potenziell tödlichen rezessiven genetischen Erkrankung, die jedes Jahr 5.000 Teenager und junge Erwachsene betrifft. Als er feststellte, dass Zinkacetat die Demenz, Speichelfluss, undeutliche Sprache, Wutausbrüche und Zittern der Patienten unter Kontrolle brachte, wenn es regelmäßig und ohne Nebenwirkungen eingenommen wurde, beantragte und erhielt er die FDA-Zulassung für die Verbindung.

Aber er brauchte eine schneller wirkende Verbindung, um den Kupferspiegel schnell unter Kontrolle zu bringen. Es stellte sich heraus, dass es sich bei dieser Verbindung um TM handelte, das sich jetzt in klinischen Studien am U-M General Clinical Research Center befindet.Bis heute sind 63 Patienten mit Morbus Wilson für eine achtwöchige Behandlung mit TM in die U-M gekommen, um ihre Kupferspiegel zu senken, und sind dann nach Hause zurückgekehrt, um Zinkacetat einzunehmen und eine kupferreduzierte Diät zu befolgen, um ihre Kupferspiegel aufrechtzuerh alten.

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