Studie enthüllt mikroskopische Interaktion von Krebszellen und Blutgefäßen bei der Tumorbildung

Studie enthüllt mikroskopische Interaktion von Krebszellen und Blutgefäßen bei der Tumorbildung
Studie enthüllt mikroskopische Interaktion von Krebszellen und Blutgefäßen bei der Tumorbildung
Anonim

DURHAM, N.C. – Forscher des Duke University Medical Center und des Duke Comprehensive Cancer Center haben zum ersten Mal die frühesten Schritte der Organisation von Krebszellen zu Tumoren bei Mäusen und Ratten dokumentiert. Die Ergebnisse untermauern aktuelle Ansätze zur Eindämmung der Ausbreitung von Krebs.

Die Studie, die die Bildung von Tumoren entfernt von der ursprünglichen Krankheitsstelle nachahmt, zeigt, dass der wachsende Tumor neue Blutgefäße bildet, wenn nur Hunderte – nicht wie bisher angenommen Millionen – von Krebszellen vorhanden sind.Durch die Einbeziehung eines spezifischen Blockers der Bildung neuer Blutgefäße, eines sogenannten Angiogenese-Inhibitors, zeigten die Wissenschaftler auch, dass die Kommunikation von Krebszellen mit den nahe gelegenen Blutgefäßen und die Migration zu ihnen für das anfängliche Überleben der Krebszellen notwendig sind, noch bevor sie es tun aktiv neue Gefäße erstellen.

Die Beobachtungen der Wissenschaftler implizieren, dass Angiogenese-Hemmer in den frühesten Stadien der Tumorentwicklung nützlich sein könnten und ihre Verwendung unterstützen, um das Wiederauftreten und die Ausbreitung von Krebs zu verhindern, sagte der Hauptautor Chuan-Yuan Li, Assistenzprofessor für Radioonkologie. Darüber hinaus können Chemotherapeutika, die häufig nach Krebsoperationen eingesetzt werden, metastasierende Tumore nur zu einem Bruchteil der Größe erreichen, die zuvor für zugänglich geh alten wurde.

Wissenschaftler glauben im Allgemeinen, dass primäre Tumore, die nach bestimmten Veränderungen innerhalb einer Zelle sprießen, zunächst einen etwa stecknadelkopfgroßen Klumpen bilden, der aufhört zu wachsen, wenn der Sauerstoffgeh alt zu niedrig wird.Diese als Hypoxie bezeichnete Situation stimuliert dann die Bildung neuer Blutgefäße, wodurch der anfängliche Klumpen von einer Million bis 10 Millionen Zellen weiter wachsen kann.

Während viele Forscher davon ausgingen, dass der gleiche Angiogeneseprozess in metastatischen Tumoren ablaufen würde, die sich bilden, wenn eine primäre Krebszelle entweicht und sich anderswo niederlässt, wollten Li und seine Mitarbeiter es selbst sehen. Ihr Tiermodell ahmt Metastasen nach, weil die Krebszellen in einen Bereich implantiert werden, in dem sie sich ursprünglich nicht bilden würden.

"Wenn Sie Krebszellen haben, die von der primären Stelle entfernt sind, könnten die Mechanismen der Angiogenese die gleichen sein oder sie könnten unterschiedlich sein", sagte Li. Infolgedessen beobachteten die Wissenschaftler genau, wie sich implantierte Krebszellen zu den Anfängen eines Tumors organisierten.

Um die Entstehung der Tumore sichtbar zu machen, brachten die Forscher die Krebszellen zum Leuchten, indem sie sie modifizierten, um ein Molekül zu exprimieren, das als grün fluoreszierendes Protein bekannt ist.Die leuchtenden Zellen wurden dann in eine spezielle Fensterkammer auf der Haut jedes Nagetiers injiziert, die es den Tumorzellen ermöglicht, die benötigten Nährstoffe zu erh alten, und die Forscher konnten das Tumorwachstum überwachen, ohne das Tier zu opfern.

Die Wissenschaftler sahen, dass die drei oder vier implantierten Krebszellen, die die ersten paar Tage überlebten, sich tatsächlich ausrichteten und, als sie sich vermehrten, in die Nähe bestehender Blutgefäße vordrangen. Am achten Tag hatten die jetzt 100 bis 300 Krebszellen sichtbare, voll funktionsfähige neue Blutgefäße geschaffen, sagte Studienleiter Mark Dewhirst, Professor für Radioonkologie.

Obwohl es bis zu acht Tage dauerte, bis der wachsende Tumor neue Blutgefäße bildete, zeigte ein zweites Experiment, dass bestehende Blutgefäße und Krebszellen in der Lage sein müssen, irgendwie zu kommunizieren, damit die implantierten Krebszellen überleben. Wenn ein Inhibitor eines bestimmten Angiogenese-Signalwegs zusammen mit den Krebszellen injiziert wurde, starben alle Zellen ab, ohne die bestehenden Gefäße zu erreichen.Ohne den Inhibitor überlebten immer mindestens ein paar Zellen, um mit der Bildung eines Tumors zu beginnen.

Der Inhibitor war eine verkürzte, inaktivierte Version des Proteinrezeptors für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor oder VEGF, ein Molekül, das an der Gefäßerweiterung und anderen Prozessen beteiligt ist. Der inaktive Rezeptor bindet im Grunde den VEGF und verhindert, dass er an aktive zelluläre Rezeptoren bindet. Während der wesentliche Schritt des VEGF-Signalwegs, der für das Überleben des Tumors notwendig ist, nicht bekannt ist, war die Wirkung der Blockierung des gesamten Signalwegs bemerkenswert, sagten die Wissenschaftler.

"Was wir in unserer Studie gesehen haben, war eine gegenseitige Anziehung zwischen dem wachsenden Tumor und den nahe gelegenen Blutgefäßen", sagte Dewhirst. "Jetzt müssen wir herausfinden, was die Lockstoffe sind, und das könnte uns neue Angriffspunkte für Therapien geben."

Obwohl bekannt ist, dass die für ihr Experiment verwendete Krebszelllinie VEGF in hohem Maße exprimiert, zeigt die Studie, dass die Verwendung eines Angiogenese-Inhibitors verhindern kann, dass Krebszellen Wurzeln schlagen.Während sich verschiedene Angiogenese-Inhibitoren derzeit in klinischen Studien befinden, um ihre Fähigkeit zur Verhinderung des Wiederauftretens von Krebs zu bewerten, ist diese Studie die erste, die zeigt, dass sie möglicherweise wirken, indem sie das anfängliche Überleben der Zellen sowie die Bildung von Blutgefäßen verhindern, die für die Erh altung eines etablierten Tumors erforderlich sind wächst.

Dewhirst und seine Kollegen, darunter der wissenschaftliche Mitarbeiter und Co-Autor der Studie, Siqing Shan, verwenden seit langem das Fensterkammermodell. Das grün fluoreszierende Protein wurde kürzlich hinzugefügt, um verschiedene Aspekte der frühen Tumorentwicklung zu untersuchen. Es sei in keinem anderen Tiermodell möglich, einen Tumor zu erkennen, wenn er nur aus wenigen Zellen besteht, sagten die Wissenschaftler.

Weitere Mitautoren der Studie waren Qian Huang, Rod Braun, Jennifer Lanzen, Kang Hu und Pengnian Lin, alle von Duke.

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