Molekulare Reparatur von Bandscheibenvorfällen

Molekulare Reparatur von Bandscheibenvorfällen
Molekulare Reparatur von Bandscheibenvorfällen
Anonim

Wenn Schmerzen im unteren Rücken auftreten und die Diagnose ein Bandscheibenvorfall ist, müssen einige Patienten operiert werden, während andere sich ohne Behandlung erholen. Forscher des Vanderbilt University Medical Center versuchen zu verstehen, wie sich einige Bandscheibenvorfälle selbst reparieren, und haben nun ein kompliziertes Zusammenspiel molekularer Signale entdeckt.

Ihre Ergebnisse, die im Journal of Clinical Investigation vom 15. Januar veröffentlicht wurden, könnten zur Entwicklung von nicht-chirurgischen Behandlungen für Bandscheibenvorfälle führen. Rückenschmerzen sind ein häufiges Problem, von dem 60 bis 80 Prozent der Amerikaner im Laufe ihres Lebens betroffen sind, und es wird angenommen, dass die meisten dieser Schmerzen mit der Bandscheibe zusammenhängen, sagte Dr.Dan M. Spengler, Professor und Lehrstuhl für Orthopädie und Rehabilitation.

"Es gibt viele Bandscheibenoperationen - bis zu 300.000 - jedes Jahr in den Vereinigten Staaten", sagte Spengler.

Die Bandscheiben, die die Wirbel der Wirbelsäule trennen, wirken als Stoßdämpfer und ermöglichen der Wirbelsäule, sich zu beugen und zu beugen. Ein physisches Trauma der Wirbelsäule – zum Beispiel durch etwas so Einfaches wie das Vorbeugen beim Heben eines schweren Gegenstands – kann dazu führen, dass der äußere Knorpelring einer Bandscheibe reißt. Die halbflüssige Bandscheibenfüllung tritt dann aus und drückt auf die Nerven, was zu Schmerzen im unteren Rücken und Ischias sowie stechenden Schmerzen in den Beinen führt.

"Wir wissen, dass sich etwa die Hälfte der Patienten mit Bandscheibenvorfall innerhalb von sechs Wochen verbessert und dass der Bandscheibenvorfall im Laufe der Zeit möglicherweise vollständig behoben wird", sagte Spengler. „Die interessante Frage ist: Warum hat nicht jeder diese spontane Resorption?

"Zu verstehen, was den Resorptionsprozess verursacht, ist ein erster Schritt zur zukünftigen Entwicklung von Medikamenten, die den Bruch vorhersagbar entfernen würden." Dr. Hirotaka Haro, ein Gastchirurg für Orthopädie aus Japan, initiierte eine Zusammenarbeit mit Lynn M. Matrisian, Ph.D., Professorin und Interimsvorsitzende für Zellbiologie, um die Moleküle zu untersuchen, die bei der Resorption von Bandscheibenvorfällen am Werk sind. Haro hatte zuvor gezeigt dass Proteine, die als Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) bezeichnet werden, in Proben von Bandscheibenvorfällen vorhanden sind. Da MMPs andere Proteine ​​auf Pacman-ähnliche Weise durchkauen, ist es sinnvoll, dass sie an der Auflösung der hervorstehenden Bandscheibe beteiligt sind.

Andere Forscher hatten beobachtet, dass in Proben von Bandscheibenvorfällen andere Zellen vorhanden sind als in normalen Bandscheiben. Makrophagen, Zellen des Immunsystems, die Mikroorganismen und Fremdstoffe aufnehmen, sind besonders weit verbreitet. "Tatsächlich deutet die klinische Literatur darauf hin, dass der Kontakt des Bandscheibenvorfalls mit der Blutversorgung für den Resorptionsprozess wichtig ist", sagte Matrisian. „Je mehr sich also der Bruch ausdehnt und in das Rückenmark hineinragt – im Wesentlichen, je schlimmer er ist – desto wahrscheinlicher ist es, dass er von selbst resorbiert wird.„Haro wollte diese beiden Beobachtungen zusammenführen und die Rolle von MMPs und Diskus/Makrophagen-Wechselwirkungen bei der Bandscheibenresorption untersuchen, und Matrisian hatte die perfekten Werkzeuge: Knockout-Mäuse, denen die MMPs Matrilysin und Stromelysin fehlten. Diese beiden MMPs waren zufällig die spezifischen solche, die Haro in Proben von Bandscheibenvorfällen gefunden hatte.

Um die Resorption zu untersuchen, entwickelte Haro ein Kultursystem, das nachahmt, was im Bandscheibenvorfall passiert. Er isolierte Scheiben und Makrophagen von Mäusen und setzte sie zusammen in die gleiche Kulturschale.

"Hiro war in der Lage, die winzigen Bandscheiben aus den Schwänzen dieser Mäuse zu sezieren und ihnen Makrophagen hinzuzufügen, um die Bedingungen im Bandscheibenvorfall wiederherzustellen", sagte Matrisian, "und es funktionierte einfach wunderbar. Wenn Bandscheiben sind zusammen mit Makrophagen gezüchtet, lösen sich die Bandscheiben praktisch auf. Sie können ganz einfach mit einer Waage messen, dass die Bandscheiben an Gewicht verlieren."

Durch die Kokultivierung verschiedener Kombinationen von Scheiben und Makrophagen von normalen und MMP-Knockout-Mäusen konnte Haro feststellen, dass die beiden Zelltypen unterschiedliche MMPs benötigen, damit der Resorptionsprozess stattfinden kann.

"Es stellte sich heraus, dass sich die Scheiben nicht auflösten, wenn die Makrophagen kein Matrilysin enthielten", sagte Matrisian. „Und wenn die Scheiben selbst von den Stromelysin-Knockout-Mäusen stammten, lösten sie sich nicht auf. Wir wussten also genau, dass ein MMP in den Makrophagen wichtig war und das andere in den Scheibenzellen involviert war.“

Was sich als sehr überraschend herausstellte, war die Art und Weise, wie diese MMP-Enzyme an der Bandscheibenresorption beteiligt sind. "Wir dachten, es sei sehr einfach, dass diese Enzyme die Struktur der Bandscheibe zerkauen und sie verschwinden lassen", sagte Matrisian. „Aber es stellt sich heraus, dass sie an der Kommunikation zwischen den beiden Zelltypen beteiligt sind.“

Die Choreografie dieses molekularen Tanzes ist kompliziert. Das MMP Matrilysin wird in den Makrophagen benötigt, um einen Wachstumsfaktor namens TNF-alpha freizusetzen. Dieser Faktor veranlasst dann die Bandscheibenzellen, das MMP-Stromelysin herzustellen, was wiederum zur Produktion eines chemoattraktiven Moleküls führt, das Makrophagen in die Bandscheibe zieht.Der neue Zustrom von Makrophagen entleert andere Enzyme, die die Bandscheibe abbauen. Während sowohl Spengler als auch Matrisian anerkennen, dass Zell-Co-Kulturen weit entfernt von klinischen Behandlungen für Menschen sind, weisen die Ergebnisse in diese Richtung.

"Eine Möglichkeit ist herauszufinden, was man in die Bandscheibe injizieren kann, um das Eindringen der natürlichen Makrophagen zu fördern", sagte Matrisian. „Hiro würde gerne Stromelysin ausprobieren, mit der Idee, dass es die Produktion von mehr chemischem Lockstoff für die Makrophagen induzieren würde. „Sobald wir herausgefunden haben, was der chemische Lockstoff ist, könnte es möglich sein, sehr kleine Mengen davon zu injizieren.“

Die Studien veranschaulichen, wie eine klinische Beobachtung die wissenschaftliche Grundlagenforschung beeinflussen kann. "Das ist wirklich translationale Forschung", sagte Matrisian. „Wir haben grundlegende wissenschaftliche Experimente entwickelt, um eine faszinierende klinische Frage zu verstehen. Und die Entdeckung, dass diese Enzyme [MMPs] wichtig für die Verarbeitung und Kommunikation sind, hat unsere Denkweise darüber, wie sie funktionieren, wirklich verändert.„Diese Enzyme sind komplizierter und interessanter, als wir ursprünglich dachten. Sie sind keine großen Bulldozer, sondern eine feine Schere, die nur bestimmte Dinge schneidet.“

Postdoktoranden Howard C. Crawford, Ph.D., Barbara Fingleton, Ph.D., und Kenichi Shinomiya, Ph.D. nahmen auch an den Studien teil. Die Merck Research Laboratories stellten die Stromelysin-Knockout-Mäuse zur Verfügung. Die Arbeit wurde vom NIH und von der Abteilung für Orthopädie und Rehabilitation unterstützt.

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