Forscher finden neuen Mechanismus zum Züchten neuer Blutgefäße

Forscher finden neuen Mechanismus zum Züchten neuer Blutgefäße
Forscher finden neuen Mechanismus zum Züchten neuer Blutgefäße
Anonim

BOSTON – Forscher haben ein potenziell wirksames Instrument identifiziert, um das Wachstum neuer Blutgefäße im Herzen zu fördern, um blockierte zu ersetzen. Die Entdeckung könnte zu einer neuen Behandlung für Menschen mit koronarer Herzkrankheit oder peripherer Gefäßerkrankung führen. Es verbindet auch zum ersten Mal zwei biologische Prozesse – Entzündung und Hypoxie – die normalerweise das Wachstum neuer Blutgefäße im Körper auslösen.

Kardiologe Michael Simons, MD, Direktor des Angiogenese Research Center am Beth Israel Deaconess Medical Center, und seine Kollegen haben herausgefunden, dass ein natürlich vorkommendes antibakterielles Peptid namens PR39 die Angiogenese fördert.In Studien an Mäusen führte die Injektion von PR39 in das Myokard zu einer dreifachen Zunahme des Gefäßwachstums, laut einem Artikel, der in der Ausgabe vom Januar 2000 von Nature Medicine veröffentlicht wurde. Am wichtigsten, sagt Simons, waren die neu gebildeten Gefäße voll funktionsfähig.

PR39 erreicht diesen Effekt durch einen neuen Mechanismus. Das Peptid blockiert den Abbau eines „Master Switch“-Transkriptionsfaktors. Bekannt als Hypoxie-induzierbarer Faktor (HIF)-1alpha, sch altet es die Expression mehrerer Angiogenese-bezogener Gene ein, darunter Gene für den Wachstumsfaktor VEGF und seine Rezeptoren. Außerdem stimuliert PR39 die Expression von Rezeptoren für eine andere Familie potenter Angiogenese-Induktoren, Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGF). Eine Kombination aus VEGF und FGF hat sich bei der Induktion der Angiogenese als viel wirksamer erwiesen als jede Gruppe allein, sagt Simons, ebenfalls außerordentlicher Professor für Medizin an der Harvard Medical School.

Das Peptid PR39 fördert die Angiogenese, indem es die zentrale Proteinabbaufabrik der Zelle blockiert, die als Proteasom bekannt ist, eine organisierte Sammlung von zellulären Proteasen, die ansonsten HIF-1alpha abbauen würden."Im Gegensatz zu den anderen verfügbaren Proteasom-Inhibitoren scheint PR39 ziemlich selektiv für HIF-1alpha zu sein, wodurch wahrscheinlich die Nebenwirkungen minimiert werden, die typischerweise bei der Verwendung von Proteasom-Inhibitoren beobachtet werden", sagt Simons. "Dieser einzigartige Wirkungsmechanismus macht das Peptid und seine Derivate zu potenziell attraktiven Werkzeugen für die Stimulierung der therapeutischen Angiogenese bei verschiedenen Erkrankungen, einschließlich koronarer Herzkrankheit und peripherer Gefäßerkrankung."

Da PR39 von weißen Blutkörperchen, die als Makrophagen bekannt sind, ausgeschieden wird, könnte dieser neu entdeckte Mechanismus auch zwei physiologische Prozesse verbinden, die natürlicherweise in einer begrenzten Angiogenese gipfeln. Wissenschaftler haben geglaubt, dass Ischämie (oder Hypoxie) – verringerte Sauerstoffmengen aufgrund eines schlechten Blutflusses aufgrund verstopfter oder kranker Gefäße – die Angiogenese auslöst, indem sie ein wichtiges „Hauptsch alter“-Gen einsch altet, das HIF-1alpha bildet. Angiogenese ist auch ein herausragendes Merkmal der Gewebereparatur und Entzündung. Es wird angenommen, dass es in diesem Zusammenhang durch das Vorhandensein von Entzündungszellen wie Makrophagen induziert wird, die in der Lage sind, angiogene Wachstumsfaktoren wie VEGF und FGF zu sezernieren.Beispielsweise wird angenommen, dass eine experimentelle Lasertherapie im Herzen funktioniert, weil die resultierende Entzündung die Angiogenese stimuliert. Nun scheint es, dass Makrophagen auch Angiogenese durch den HIF-1alpha-Mechanismus induzieren können, indem sie PR39-ähnliche Proteine ​​produzieren.

"Angiogenese ist das Aufregendste, was in der Kardiologie seit der Bypass-Operation passiert ist, und dies ist eine völlig andere Art, sie zu induzieren", sagt Simons. "Diese Studie verbindet zwei Prozesse, die in der Angiogenese gipfeln, und bietet ein besseres Verständnis der Biologie. Sie identifiziert auch ein Molekül, das mehrere Wachstumsfaktorwege aktiviert, die möglicherweise wirksamer sind als ein einzelner Wachstumsfaktor."

In anderen Forschungsarbeiten zur therapeutischen Angiogenese haben sich Wissenschaftler auf einzelne Wachstumsfaktoren konzentriert, die die begrenzte natürliche Reaktion des Körpers auf das Wachstum neuer Gefäße verstärken. Eine Reihe klinischer Studien untersucht derzeit den therapeutischen Nutzen von Wachstumsfaktoren – hauptsächlich FGF und VEGF – zur Stimulierung neuer Blutgefäße im Herzen und in den Gliedmaßen von Patienten mit fortgeschrittener atherosklerotischer Erkrankung.Mehr als ein Dutzend Biotech- und Arzneimittelfirmen und eine Handvoll Gerätehersteller testen verschiedene Wachstumsfaktoren und Verabreichungssysteme in der Hoffnung, Angioplastie und Bypass-Operationen schließlich zu ergänzen, zu verzögern oder sogar zu ersetzen. Die Langzeitsicherheit dieses Ansatzes ist nicht bekannt. Die neue Studie von Simons und seinen Kollegen schlägt einen Weg vor, eine robuste Angiogenese zu induzieren, indem gleichzeitig mehrere Wachstumsfaktorfamilien und andere mit Angiogenese in Verbindung stehende Gene aktiviert werden, und um diese therapeutische Reaktion aufrechtzuerh alten.

Die Forschung wurde von den National Institutes of He alth, der American Heart Association und der Chiron Corporation finanziert. Das Beth Israel Deaconess Medical Center hat Patente für PR39-Anwendungen in der Angiogenese und anderen Anwendungsbereichen angemeldet und erwägt eine Reihe von Lizenzierungsstrategien, einschließlich eines Start-up-Unternehmens, um sich auf die klinische Verwendung des Proteins zu konzentrieren.

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