Duke-Studie: Kälte, die benötigt wird, um Lebern für die Transplantation zu erh alten, kann auch bestimmte Zellen töten

Duke-Studie: Kälte, die benötigt wird, um Lebern für die Transplantation zu erh alten, kann auch bestimmte Zellen töten
Duke-Studie: Kälte, die benötigt wird, um Lebern für die Transplantation zu erh alten, kann auch bestimmte Zellen töten
Anonim

DURHAM, N.C. - Ein Team von Forschern des Duke University Medical Center hat herausgefunden, warum gespendete Lebern eine mysteriöse Verletzung erleiden können, die ihre Leistungsfähigkeit nach der Transplantation beeinträchtigt.

Sie fanden heraus, dass die Kälte, die benötigt wird, um einen Satz spezialisierter Zellen zu erh alten, während das Organ außerhalb eines Körpers ist, tatsächlich eine Kettenreaktion hervorruft, die letztendlich zum Tod einer anderen Gruppe von Leberzellen führt.

Während die Ergebnisse auf ein mögliches Medikament hinweisen, um diesen Prozess zu blockieren, legt die Studie nahe, dass Lebertransplantationspatienten vor ihrem Eingriff keine Thrombozytentransfusionen erh alten sollten, wie es einige Zentren routinemäßig tun.

Die fraglichen Zellen werden sinusoidale Endothelzellen genannt, hochspezialisierte Zellen, die nur in der Leber vorkommen und die winzigen Blutgefäße auskleiden, die ein riesiges Netzwerk im gesamten Organ bilden. Die Forscher hatten gewusst, dass viele dieser Zellen verletzt werden oder absterben, nachdem die Leber wieder an ihre neue Blutversorgung im Transplantatempfänger angeschlossen wird, aber sie kannten die Ursache dieser „Reperfusions“-Schädigung nicht, die die Leberfunktion beeinträchtigen kann.

Unmittelbar nach der Entnahme von Spendern werden die Lebern in eine spezielle k alte Lösung getaucht, um die Funktion von Hepatozyten zu erh alten, Zellen mit komplexen Funktionen, die bis zu 5.000 verschiedene Proteine ​​produzieren. Die niedrige Temperatur (1 Grad C), die erforderlich ist, um Hepatozyten wirksam zu konservieren, kann jedoch auch zu einer Verformung der Sinusoidzellen führen, die als Entgiftungsfilter zwischen Blut und Hepatozyten fungieren.

Durch die Verwendung eines einzigartigen Systems, in dem Blut durch eine lebende und funktionierende Leber außerhalb des Körpers einer Ratte zirkuliert, fanden die Duke-Forscher heraus, dass die Zellen durch einen Prozess starben, der als Apoptose oder programmierter Zelltod bekannt ist, und dass die Blutplättchen den Apoptoseprozess initiiert.

"Unser Modell zeigte, dass je länger das Blut durch die reperfundierte Leber zirkulierte, desto mehr Blutplättchen an den Sinusoidzellen haften blieben", sagte Dr. Pierre-Alain Clavien, leitender Forscher und leitender Transplantationschirurg bei Duke. "Weitere Analysen der Zellen zeigten, dass Blutplättchen an den Sinusoidzellen anhafteten, um Apoptose auszulösen.

"Obwohl wir wissen, dass Blutplättchen an Gerinnungsproblemen bei Transplantaten beteiligt sind, zeigt diese Studie eine andere Rolle für Blutplättchen bei der Verursachung von Problemen in transplantierten Lebern", fügte er hinzu.

Die Ergebnisse der Studie wurden am Donnerstag (30. Dezember) in der Januarausgabe der Zeitschrift Gastroenterology veröffentlicht. Der Erstautor der Arbeit ist Dr. David Sindram, ebenfalls von Duke.

Für Transplantationschirurgen ist die Verletzung und der Tod der Sinusoidzellen der wichtigste Grund für ein Transplantatversagen nach einer Transplantation und eine der größten Herausforderungen, die es zu lösen gilt. In dieser Hinsicht stehen die Chirurgen laut Clavien vor einem gewissen Paradoxon.

"Auf der einen Seite müssen wir die Leber k alt h alten, was die Stoffwechselrate der Hepatozyten senkt und ihre Funktion erhält, aber jetzt wissen wir, dass es etwas an der Dauer der Kältekonservierung gibt, das die Sinuszellen stärker macht verletzungsanfällig", sagte Clavien. "Die Zellen sterben erst, wenn sie mit Blut und Sauerstoff in Kontakt kommen, und dann sterben sie sehr schnell ab."

Während die Forscher nicht genau wissen, was es mit der Adhäsion von Blutplättchen an Sinusoidzellen auf sich hat, die deren Tod verursacht, weisen die Studien auf ein mögliches Ziel für therapeutische Interventionen hin.

"Als wir unserem Leberdurchblutungssystem einen Zucker hinzufügten, der die Blutplättchenadhäsion hemmt, stellten wir eine signifikante Verringerung der Anzahl der Blutplättchen fest, die an den Sinusoidzellen haften", sagte Clavien. „In diesen speziellen Lebern gab es auch eine entsprechende signifikante Verringerung der Anzahl von Zellen, die Apoptose durchmachten."

Dies deutet darauf hin, dass es möglicherweise ein Medikament oder eine Substanz gibt, die der Lösung zur Konservierung menschlicher Lebern zugesetzt werden kann, die verhindern würde, dass Blutplättchen an Sinusoidzellen haften, sagte Clavien. Aspirin zum Beispiel hemmt die Blutplättchenaggregation, aber aufgrund seiner blutverdünnenden Eigenschaften wäre es für jemanden, der sich einer Transplantation unterzieht, nicht geeignet.

Während ein mögliches Medikament in der Zukunft erscheinen könnte, sagte Clavien, dass diese Ergebnisse einige Zentren veranlassen sollten, ihre Protokolle für Lebertransplantationen zu überdenken.

"Da das Lebertransplantationsverfahren mit viel Blutverlust verbunden sein kann, geben einige Zentren ihren Patienten vor der Operation Blutplättchen, um mögliche Verluste auszugleichen", sagte Clavien. "Unsere Daten deuten darauf hin, dass dies möglicherweise nicht angemessen ist."

Während menschliche Lebern in k alter Lösung bis zu 30 Stunden außerhalb des Körpers lebensfähig bleiben, wissen Leberchirurgen, je früher sie das Organ in den Empfänger transplantieren können, desto weniger Verletzungen erleidet das Organ.

Claviens Gruppe untersucht, welche Signale die Blutplättchen an die Sinusoidzellen senden, um sie zum Selbstmord zu bewegen, sowie die mögliche Rolle von Zellen des Immunsystems im Blut und der Apoptose der Sinusoidzellen.

Die Forschung wurde durch ein Stipendium der National Institutes of He alth und der Abteilung für Chirurgie der Duke University unterstützt.

Neben Clavien und Sindram nahmen an der Studie auch die Duke-Forscher Dr. Robert Porte, Dr. Maureane Hoffman und Dr. Rex Bentley teil. Sindram ist wissenschaftlicher Mitarbeiter in Claviens Labor und wird vom Leiden (Niederlande) University Medical Center, der Netherlands Digestive Disease Foundation und der European Society for Organ Transplantation unterstützt.

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